Des scientifiques créent un «stylo» génétique qui corrige les maladies cardiaques courantes | Sciences et technologie

Les techniques d’édition de gènes qui ont révolutionné la médecine depuis 2016 pourraient également être utilisées pour traiter les maladies cardiaques courantes, la première cause de décès chez l’homme, selon une étude publiée récemment par l’un des plus grands scientifiques mondiaux, Eric Olson, Ph.D. , des États-Unis. Son équipe a pu modifier deux lettres – ou bases – sur les quelque 3 milliards qui composent l’ADN d’une souris. Ce changement a suffi à faire taire une protéine liée à de multiples problèmes cardiovasculaires. Olson est prudent, mais souligne les avantages potentiels de cette nouvelle stratégie : puisque les cellules cardiaques durent toute une vie, il suffit de faire le changement une seule fois.

L’ADN est comme un livre de recettes pour fabriquer des protéines, ces minuscules machines qui s’occupent des principales tâches d’un être vivant : transporter l’oxygène dans le sang, combattre les virus, digérer les aliments. Ce manuel est écrit avec quatre lettres, répétées des millions de fois : ATGGCGAGTTGC… chacune de ces lettres est l’initiale d’un composé chimique avec différentes quantités de carbone, d’hydrogène, d’azote et d’oxygène : adénine (C₅H₅N₅), cytosine (C₄H₅N₃O), guanine ( C₅H₅N₅O) et la thymine (C₅H₆N₂O₂). Le groupe d’Olson a utilisé « un stylo à pointe fine » pour changer un A en un G plusieurs fois ; maintenant la recette n’est plus la même.

L’histoire de ce stylo ultra-précis remonte à 2003, lorsque le scientifique espagnol Francis Mojica a découvert par hasard que certains microbes des salines de Santa Pola à Alicante, en Espagne, utilisaient des ciseaux moléculaires pour identifier les virus envahisseurs et couper leur matériel génétique. Mojica, de l’Université d’Alicante, a nommé ce mécanisme CRISPR. Puis, en 2012, la biochimiste française Emmanuelle Charpentier et la chimiste américaine Jennifer Doudna ont remarqué que ces ciseaux microbiens pouvaient être utilisés pour modifier l’ADN de n’importe quel être vivant, une découverte qui leur a valu le prix Nobel de chimie. Désormais, l’équipe d’Eric Olson a utilisé l’une des versions les plus précises de ces outils CRISPR : les soi-disant éditeurs de base, inventés en 2016 par l’Américain David Liu, un chimiste de l’université de Harvard considéré comme l’un des génies de la science moderne.

Liu lui-même applaudit la nouvelle expérience, la considérant comme une utilisation intelligente des éditeurs de base qui évoque la possibilité non seulement de traiter certains types de maladies cardiaques, mais également d’empêcher leur développement, spontanément ou après une blessure. Jusqu’à présent, les premières techniques CRISPR rudimentaires s’étaient concentrées sur la correction de mutations spécifiques à l’origine de maladies rares ; la nouvelle étude aide à élargir les applications thérapeutiques des éditeurs de base au-delà du simple traitement d’une seule mutation génétique. Les détails de l’expérience ont été publiés dans la revue Science.

Eric Olson, du centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas, a parlé de ses recherches à EL PAÍS par vidéoconférence depuis Dallas, Texas, accompagné d’un collègue espagnol de son laboratoire, le biologiste Xurde Menéndez Caravia, co-auteur de la nouvelle étude, qui a expliqué que les résultats de la première preuve de concept sont très prometteurs. La technique semble être sans danger chez la souris ; maintenant, ce qui vient ensuite est d’explorer les effets possibles à long terme.

Les chercheurs ont modifié la recette d’une protéine appelée CaMKII delta, dont l’hyperactivation provoque divers problèmes cardiovasculaires tels que des arythmies, une insuffisance cardiaque ou des lésions du muscle cardiaque après un infarctus du myocarde. En changeant deux lettres dans la recette, la protéine résultante n’est pas hyperactivée. L’équipe d’Olson a utilisé cette technique chez des souris présentant des lésions cardiaques après une crise cardiaque, un phénomène connu sous le nom de lésion d’ischémie-reperfusion. Les organes des rongeurs ont retrouvé leur fonction après l’édition génétique de leurs cellules. « En tant que thérapie destinée à de larges groupes de population, ce serait une révolution. Nous parlons d’infarctus du myocarde : potentiellement des millions de personnes pourraient être traitées avec cette technique », explique Menéndez Caravia.

La société américaine Verve Therapeutics utilise déjà une stratégie similaire pour désactiver un gène associé à des taux élevés de mauvais cholestérol. Après avoir obtenu des résultats prometteurs chez les singes, la société a commencé un essai clinique avec des humains en juillet. La différence, explique Olson, est que Verve Therapeutics utilise des éditeurs de base pour désactiver complètement un gène, tandis que son équipe les utilise pour corriger subtilement sa fonction. David Liu a lui-même fondé une société, Beam Therapeutics, qui a commencé un essai avec des éditeurs de base en novembre chez des patients atteints d’anémie falciforme, une maladie héréditaire des globules rouges.

Olson est conscient des limites de son étude. « Est-ce que ça marche chez les animaux en plus d’une souris ? Nous ne l’avons pas testé, bien sûr, sur un primate, ou certainement pas sur un humain. Il faudrait donc s’assurer qu’il est efficace et sécuritaire. Et aussi, je pense que les effets à long terme de cette thérapie devraient être examinés, car une fois que c’est corrigé, c’est pour toujours », reconnaît le scientifique.

Pour le généticien Lluís Montoliu, du Centre national de biotechnologie en Espagne, les éditeurs de bases de données sont un exploit étonnant. « C’est une excellente idée que David Liu a eue en 2016 et, en seulement six ans, on parle déjà d’applications chez l’animal et même chez l’homme », se réjouit-il. Montoliu souligne que les éditeurs de la base ont récemment sauvé la vie d’Alyssa, une fille britannique qui souffrait d’une leucémie très agressive et qui a été traitée avec des globules blancs de donneur modifiés avec le stylo à pointe fine révolutionnaire.

Le laboratoire de David Liu améliore constamment ses éditeurs de base et propose régulièrement de nouvelles versions plus précises, au point que les généticiens du monde entier ont du mal à suivre, explique Montoliu. Le chercheur espagnol souligne cependant que la technique n’est toujours pas parfaite et peut produire des changements de lettres indésirables ; cela s’est produit chez les souris d’Eric Olson, bien qu’apparemment sans effets indésirables.

Le cardiologue Javier Limeres est également très prudent. Dans son hôpital, le Vall d’Hebron à Barcelone, en Espagne, ils ont étudié des molécules capables de réduire les dommages cardiaques dus à l’ischémie et à la reperfusion chez la souris et même chez le porc. « Il y avait des données très positives, mais lorsque ces molécules ont été testées chez l’homme, les résultats n’étaient pas les mêmes », explique Limeres, président du domaine des maladies cardiaques familiales et de la génétique cardiovasculaire de la Société espagnole de cardiologie. Mais le médecin avoue aussi son enthousiasme : « L’édition de gènes ouvre un très large spectre de possibilités. Je pense que c’est la troisième révolution de la médecine, après la chirurgie et les médicaments.